Background
La Mielofibrosi (MF) è la Neoplasia Mieloproliferativa Ph-negativa (MPN) caratterizzata da specifiche alterazioni morfologiche dei megacariociti (MK) inclusa la secrezione di alti livelli di TGF-β. La mielofibrosi prefibrotica (PrePMF) è una forma precoce di MF indolente recentemente apprezzata che spesso evolve in MF e leucemia acuta. L'evoluzione da PrePMF a MF è associata allo sviluppo di una profonda fibrosi del midollo osseo. In studi recenti, abbiamo scoperto che le MK sono necessarie e sufficienti per dare origine a MF in vivo, coerentemente con il loro ruolo chiave nella patogenesi della MF.
In precedenti sovvenzioni finanziate dall'AIRC e dal National Cancer Institute, USA, abbiamo utilizzato il modello murino Gata1low per fornire ampie prove che il TGF-β secreto da MF MK è fondamentale per lo sviluppo della fibrosi in MF e abbiamo identificato che l'inibizione del TGF-β cura la mielofibrosi in questo modello. Questi risultati stanno avanzando verso studi clinici in corso sulla MF. Al contrario, il ruolo del TGF-β durante l'evoluzione del PrePMF in MF è ancora da determinare. Le osservazioni nei topi Gata1low suggeriscono che questa evoluzione è guidata da una maggiore biodisponibilità del TGF-β, sebbene altri dati indichino che anche le citochine aggiuntive elaborate da MF MK (asse lipocalina-2/interleuchina-8), giocano un ruolo fondamentale nella progressione di PrePMF a forme avanzate di MF.
Questo progetto studierà il ruolo del TGF-β e di altre citochine prodotte da MK nel determinare le alterazioni del microambiente che portano alla progressione della malattia nella MF.
Ipotesi
Le citochine (TGF-β, IL-8, ecc.) prodotte da MK maligne contribuiscono alla progressione da PrePMF a MF.
Obiettivi
- Obiettivo 1: Indagare i cambiamenti in MK e citochine che contribuiscono alla progressione da PreMF a MF. Ipotesi: differenze significative nella maturazione, espressione genica e pattern di secrezione di citochine di MK da individui con PrePMF e avanzato MF promuovere la progressione della malattia.
- Obiettivo 2: Valutare i contributi di TGF-β e prodotti MK aggiuntivi all'emopoiesi alterata in MF. Ipotesi; le mutazioni driver rendono le cellule staminali ematopoietiche MF (HSC) insensibili al TGF-β, probabilmente riducendo il loro contenuto di P53 aumentando la sua degradazione da parte di MDM2, conferendo a MF HSC un vantaggio proliferativo rispetto alle normali HSC.
- Obiettivo 3: Determinare se la terapia mirata al microambiente arresta la progressione da PrePMF a MF nei modelli animali.
Risultati aspettati
Questo è il primo studio volto a identificare biomarcatori e strategie terapeutiche per monitorare e arrestare la progressione da PreMF, una forma benigna di MPN, a MF, lo stadio finale fatale di MPN.
Impatto sul cancro
I risultati di questo studio identificheranno strategie terapeutiche per arrestare la progressione verso MF a tutte le forme di MPN e che potrebbero essere efficaci anche in alcuni tumori solidi.
Responsabile del progetto
Prof.ssa Anna Rita Franco Migliaccio
Istituzione coordinatrice del progetto
Università Campus Bio-Medico di Roma
Altre istituzioni coinvolte
Istituto Superiore di Sanità
Fonti di finanziamento
AIRC IG23525
Data di inizio e fine progetto
Dal 1° gennaio 2019 al 31 ottobre 2025