GATA-1

Obiettivi del progetto

Il progetto si propone di studiare nuovi trattamenti dei disordini mieloproliferativi, sia mediante valutazione di fattori di trascrizione nucleare (GATA1) la cui espressione risulti alterata dalla malattia, sia utilizzando ligandi di morte in grado di reintegrare l’attività dei farmaci o di bypassare i meccanismi di resistenza alla chemioterapia. 

GATA1 è una proteina membro della famiglia di fattori di trascrizione che riconoscono la  sequenza genica  G-A-T-A  ed è stato  clonato come il gene corrispondente alla definizione di "master gene" eritroide, in quanto la corretta espressione del suddetto gene è estremamente importante per un appropriato differenziamento della staminale emopoietica in cellula della linea eritroide, ma è coinvolto anche nel differenziamento megacariocitario, eosinofilo e mastocitario. Poiché, a livello murino, la mutazione knock out del gene è risultata letale a livello embrionale, è stato creato in laboratorio il mutante Gata1low (Dr. S. Orkin), che presenta una delezione di circa 40-50 basi a livello del primo enhancer (HSI) e del promotore distale del gene Gata1, da cui deriva una ridotta espressione di tale gene.

A livello fenotipico i topi Gata1low presentano anemia e trombocitopenia alla nascita, ma durante la crescita recuperano l’anemia attraverso l’espansione del compartimento dei progenitori eritroidi mentre mantengono per tutta la durata della vita il deficit di piastrine, e nell’età adulta sviluppano mielofibrosi, mostrando con il tempo lo stesso spettro di alterazioni del midollo e delle cellule del sangue circolanti che si osserva nei pazienti con la malattia conclamata. Infatti la mutazione Gata1low nei topi determina: l’accumulo di megacariociti dismorfici nel midollo ed anomalie morfologiche-strutturali negli organi emopoietici quali la deposizione delle fibre collagene e materiale osseo a livello del midollo osseo, lo sviluppo di sedi emopoietiche extramidollari in modo particolare a livello della milza con conseguente splenomegalia, la presenza di emazie a goccia (pichilociti) nel sangue circolante, leucocitosi con presenza di elementi immaturi in circolo.

Responsabile del progetto

Dott.ssa Maria Zingariello - Ricercatrice

Istituzione coordinatrice del progetto

Istituto Superiore di Sanità

Altre istituzioni coinvolte

• Università Campus Bio-Medico di Roma

• Università degli Studi “G. d’Annunzio” Chieti

Fonte/i di finanziamento

PRIN 2010