Effetti degli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK4/6) su modelli pre-clinici di metastasi ossee da tumore mammario

Obiettivi del progetto

Gli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK4/6) di ultima generazione come il ribociclib, il palbociclib e l'abemaciclib hanno mostrato una notevole efficacia clinica e bassi profili di tossicità in associazione alla terapia ormonale nel trattamento del tumore mammario ER+/HER- metastatico. Le chinasi CDK4/6 sono attivate in seguito al legame con la loro proteina regolatrice, la ciclina D, e regolano le fasi da G1 a S del ciclo di cellulare tramite la fosforilazione della proteina Rb. Questi farmaci mostrano tutti un’alta selettività per CDK4/6, ma diversi profili di inibizione su altre chinasi che potrebbe tradursi in una differente azione biologica su cellule non tumorali.

La neoplasia mammaria ha un’elevata propensione a metastatizzare a livello osseo ed, infatti, una grande percentuale di pazienti in corso di trattamento con gli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK4/6) presenta metastasi scheletriche.

Tuttavia, ad oggi, non esistono studi preclinici che hanno valutato l’impatto diretto di questi farmaci sul microambiente tumorale osseo, né trial clinici che hanno analizzato end point ossei in pazienti trattati con gli inibitori CDK4/6.

Gli obiettivi specifici del progetto sono:

1) analizzare l’effetto diretto inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK4/6) sul differenziamento e sull’attività di osteoclasti ed osteoblasti primari umani

2) indagare un possibile effetto antitumorale indiretto, mediato dagli osteoblasti, degli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK4/6)

3) valutare l’effetto antitumorale diretto degli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK4/6) su modelli di metastasi ossee di carcinoma mammario

4) indagare la selettività degli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK4/6) per altre chinasi in cellule osteoclastiche ed osteoblastiche

5) analizzare retrospettivamente i dati di “outcome” scheletrico (eventi scheletrici correlati, progressione libera da malattia ossea) in pazienti affetti da neoplasia mammaria trattati con terapia ormonale da sola o in combinazione con gli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK4/6)

6) valutare prospetticamente marcatori di turnover osseo in pazienti affetti da neoplasia mammaria in corso di trattamento con gli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK4/6)

Data di inizio e fine

Gennaio 2017 - in corso

Responsabile del progetto

Prof. Giuseppe Tonini
Prof. Daniele Santini
Dott. Francesco Pantano

Team di Ricerca:
- Dott. Michele Iuliani
- Dott.ssa Giulia Ribelli
- Dott.ssa Sonia Simonetti

Istituzione coordinatrice del progetto

Università Campus Bio-Medico di Roma

Fonte/i di finanziamento

Novartis Farma S.p.A Largo U. Boccioni 1 - 21040 Origgio (VA)