Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Megakaryocyte Alterations (PUMA)

Obiettivi del progetto

La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una malattia fibrotica progressiva che porta a insufficienza polmonare fatale in 2-4 anni. Nonostante il consenso sul fatto che l'IPF sia guidata da lesioni genetiche, la sua eziologia è lungi dall'essere stabilita e attualmente non esiste una cura. I progressi nel campo sono messi in discussione dalla disponibilità limitata di biopsie polmonari per gli studi (la biopsia polmonare è associata a esiti avversi) e i suoi modelli animali sono indotti da insulti ambientali che non sono la causa della malattia negli esseri umani.
Abbiamo scoperto che i polmoni dei pazienti con IPF contengono megacariociti anormali con bassi livelli del fattore di trascrizione GATA1 necessario per la loro maturazione e il loro sangue contiene alti livelli di megacariociti (20% vs <5% in individui normali). Inoltre, i topi portatori di una mutazione che riduce l'espressione di GATA1 nei megacariociti (Gata1low) sviluppano un fenotipo IPF con l'età. Utilizzando queste scoperte come fondamento, proponiamo di testare l'ipotesi generale che l'IPF sia guidata da alterazioni "genetiche" sconosciute nelle cellule staminali ematopoietiche che riducono l'espressione di GATA1 nei megacariociti generati da queste cellule residenti nei polmoni. Questi megacariociti alterati secernono fattori di segnalazione (solubili o di superficie cellulare), ancora da identificare, che attivano la produzione di TGF-β/CXCL1 nel microambiente polmonare, inducendo la fibrosi. Questa ipotesi sarà verificata mediante studi genetici e funzionali di megacariociti dai polmoni di topi Gata1low e in modelli umani surrogati in vitro utilizzando cellule ottenute dal sangue di pazienti affetti da IPF. Le cellule del sangue saranno raccolte sotto l'ombrello di NOMAD, uno studio osservazionale diretto dal nostro collaboratore Prof. Richeldi, Fondazione Policlinico Gemelli, Roma, Italia, per definire nuovi biomarcatori per la prognosi/progressione della malattia e bersagli per la terapia nell'IPF.
Il progetto è multidisciplinare e innovativo, rischioso ma con un grande potenziale per affrontare esigenze cliniche attualmente non soddisfatte. Ha anche implicazioni potenzialmente rilevanti per la patobiologia di una varietà di malattie infettive polmonari, tra cui SARS-COV-

Data di inizio e fine

Responsabile del progetto

Istituzione coordinatrice del progetto

Altre istituzioni coinvolte nel progetto

• Istituto Superiore di Sanità (ISS), Roma, Italia
• Luca Richeldi, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Fondazione Policlinico Universitario “A. Gemelli” IRCCS, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
• Alberto Rainer, Università Campus Bio-Medico
• John Stam, Altius

Fonte di finanziamento del progetto