MIUR: FIRB

Obiettivi del progetto

L’Unità di Ricerca propone lo sviluppo di vaccini a DNA e vaccini proteici mono/multi epitopici codificanti molecole adiuvanti e costimolatorie. L’obiettivo è di stimolare una risposta immunitaria antitumorale utilizzando singoli epitopi dell’antigene selezionati sulla base della loro affinità di legame con le molecole MHC I. La funzione adiuvante espletata dai linfociti T helper CD4+ sarà garantita dall’inserimento di epitopi T helper e di molecole quali IL-2, IL-12 in grado di stimolare la proliferazione e attivazione linfocitaria. Relativamente all’immunoterapia della leucemie Ph+ un primo obiettivo è di dimostrare l’immunogenicità di peptidi out-of-frame generati da splicing alternativi del gene BCR/ABL attraverso studio della sequenza proteica nativa derivata dallo splicing e identificazione nella stessa sequenza di epitopi immunogenici da ottimizzare per aumentarne la capacità di legame con le molecole MHC. L’ottimizzazione degli epitopi e la predizione della loro capacità di legame con specifiche molecole MHC I e II verrà effettuata mediante utilizzo dei database di ligandi peptidici SYFPEITHI e BIMAS. I costrutti per la vaccinazione a DNA e polipeptidica verrano disegnati in modo da contenere anche epitopi T helper promiscui identificati all’interno della proteina out-of-frame così da incrementare l’efficacia del vaccino attraverso la capacità di attivare un esteso numero di cloni linfocitari T helper nell’ambito della popolazione. In merito allo studio del carcinoma del colon-retto umano viene individuato un antigene associato al tumore (Frizzled-like antigen) contro il quale produrre un vaccino. Gli effetti della vaccinazione a DNA codificante l’antigene Frizzled-like tumore-associato e quelli del corrispondente peptide sono valutati per permettere di confrontare l’efficacia del vaccino a DNA con quello peptidico. A tale scopo, per aumentare l’espressione e la presentazione dell’antigene Frizzled-like il vaccino a DNA è associato a chemioimmunoterapia. Dati di letteratura infatti confermano infatti che trattamenti combinati di vaccinazione e chemioterapia siano più efficaci. I vaccini prodotti nell’ambito del progetto di ricerca vengono utilizzati in protocolli sperimentali su modelli animali specifici per la successiva realizzazione di protocolli clinici su pazienti. A tale scopo vengono selezionati modelli di animali transgenici per gli antigeni HLA umani in quanto consentono di studiare la risposta immunitaria avvalendosi di una presentazione dell’antigene più affine a quella che si verifica nel paziente. In particolare nello studio della leucemia mieloide cronica veine utilizzato il ceppo murino C57/BL6, transgenico per la molecola HLA-A2.1 omozigote H-2b nella regione K. Questo rappresenta un buon modello sperimentale per lo studio della vaccinazione anti-leucemica poiché esprime il transgene umano HLA-A2.1. Lo studio del carcinoma del colon-retto prevede l’inoculazione di cellule DHD/K12 in un ceppo singenico di ratti BDIX, buon modello per lo studio della vaccinazione del carcinoma del colon-retto poiché esprime naturalmente l’antigene umano Frizzled-like. In seguito alla sperimentazione sui modelli animali si passa alla valutazione dei parametri e criteri necessari per la sottomissione a trial clinici di fase 1-2 di vaccinazione “human oriented”. Tale Unità prevede inoltre lo studio di sistemi diagnostici per immagini da realizzarsi nell’ambito del progetto stesso.

Data di inizio e fine

18/07/2007 - 18/007/2011

Responsabile del progetto

Prof. Vito Michele Fazio – Responsabile scientifico e Coordinatore

Istituzione coordinatrice del progetto

Università Campus Bio-Medico di Roma

Altre Istituzioni coinvolte

• Consiglio Nazionale delle Ricerche, Roma

• Consiglio Nazionale delle Ricerche, Milano

• Università degli Studi di Bari Aldo Moro

• Università degli Studi di Torino

• Università degli Studi di Cagliari

Fonte/i di finanziamento

Ministero dell’Istruzione, dell’Università e della Ricerca