MIUR: FIRB “Grandi Progetti Strategici” 2007-2011 – RBIP0695BB_001 “Ricerca e Sviluppo di nuovi agenti per l’immunoterapia dei tumori, attraverso studi di genomica, proteomica, immunoproteo#27394B5
Obiettivi del progettoL’Unità di Ricerca propone lo sviluppo di vaccini a DNA e vaccini proteici mono/multi epitopici codificanti molecole adiuvanti e costimolatorie. L’obiettivo è di stimolare una risposta immunitaria antitumorale utilizzando singoli epitopi dell’antigene selezionati sulla base della loro affinità di legame con le molecole MHC I. La funzione adiuvante espletata dai linfociti T helper CD4+ sarà garantita dall’inserimento di epitopi T helper e di molecole quali IL-2, IL-12 in grado di stimolare la proliferazione e attivazione linfocitaria. Relativamente all’immunoterapia della leucemie Ph+ un primo obiettivo è di dimostrare l’immunogenicità di peptidi out-of-frame generati da splicing alternativi del gene BCR/ABL attraverso studio della sequenza proteica nativa derivata dallo splicing e identificazione nella stessa sequenza di epitopi immunogenici da ottimizzare per aumentarne la capacità di legame con le molecole MHC. L’ottimizzazione degli epitopi e la predizione della loro capacità di legame con specifiche molecole MHC I e II verrà effettuata mediante utilizzo dei database di ligandi peptidici SYFPEITHI e BIMAS. I costrutti per la vaccinazione a DNA e polipeptidica verrano disegnati in modo da contenere anche epitopi T helper promiscui identificati all’interno della proteina out-of-frame così da incrementare l’efficacia del vaccino attraverso la capacità di attivare un esteso numero di cloni linfocitari T helper nell’ambito della popolazione. In merito allo studio del carcinoma del colon-retto umano viene individuato un antigene associato al tumore (Frizzled-like antigen) contro il quale produrre un vaccino. Gli effetti della vaccinazione a DNA codificante l’antigene Frizzled-like tumore-associato e quelli del corrispondente peptide sono valutati per permettere di confrontare l’efficacia del vaccino a DNA con quello peptidico. A tale scopo, per aumentare l’espressione e la presentazione dell’antigene Frizzled-like il vaccino a DNA è associato a chemioimmunoterapia. Dati di letteratura infatti confermano infatti che trattamenti combinati di vaccinazione e chemioterapia siano più efficaci. I vaccini prodotti nell’ambito del progetto di ricerca vengono utilizzati in protocolli sperimentali su modelli animali specifici per la successiva realizzazione di protocolli clinici su pazienti. A tale scopo vengono selezionati modelli di animali transgenici per gli antigeni HLA umani in quanto consentono di studiare la risposta immunitaria avvalendosi di una presentazione dell’antigene più affine a quella che si verifica nel paziente. In particolare nello studio della leucemia mieloide cronica veine utilizzato il ceppo murino C57/BL6, transgenico per la molecola HLA-A2.1 omozigote H-2b nella regione K. Questo rappresenta un buon modello sperimentale per lo studio della vaccinazione anti-leucemica poiché esprime il transgene umano HLA-A2.1. Lo studio del carcinoma del colon-retto prevede l’inoculazione di cellule DHD/K12 in un ceppo singenico di ratti BDIX, buon modello per lo studio della vaccinazione del carcinoma del colon-retto poiché esprime naturalmente l’antigene umano Frizzled-like. In seguito alla sperimentazione sui modelli animali si passa alla valutazione dei parametri e criteri necessari per la sottomissione a trial clinici di fase 1-2 di vaccinazione “human oriented”. Tale Unità prevede inoltre lo studio di sistemi diagnostici per immagini da realizzarsi nell’ambito del progetto stesso. |
Data di inizio e fine |
18/07/2007 - 18/007/2011 |
Responsabile del progetto |
Prof. Vito Michele Fazio – Responsabile scientifico e Coordinatore |
Istituzione coordinatrice del progetto |
Università Campus Bio-Medico di Roma |
Altre Istituzioni coinvolte |
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Fonte/i di finanziamento |
Ministero dell’Istruzione, dell’Università e della Ricerca |