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MIUR: FIRB2001 – RBAU01RLNB

MIUR: FIRB2001 – RBAU01RLNB_008, 2004-2006: “Gli inibitori del segnale nella terapia delle leucemie Ph1+”

Obiettivi del progetto

Il progetto si propone di verificare l’immunogenicità di antigeni peptidici alternativi generati nella fusione dei due geni BCR e ABL, che caratterizza tutte le leucemie Ph-positive, in particolare dell’adulto, estesamente analizzate nel corso degli anni dal gruppo di ricerca in questione (Haematologica. 86(3): 252-9, 2001). L’alterazione molecolare caratteristica della leucemia mieloide cronica, conseguenza della traslocazione che dà origine al cromosoma Philadelphia, è rappresentata dalla formazione di un gene ibrido BCR/ABL che ha come conseguenza l’attivazione costitutiva della attività tirosin-chinasica del gene ABL (Blood. 95(12): 4019-20, 2000).

L’obiettivo terapeutico della LMC e delle altre leucemie Ph-positive è il raggiungimento e il mantenimento di una quota minima di malattia minima residua o della completa remissione molecolare intesa come valore al di sotto della soglia di sensibilità delle tecniche di PCR comunemente utilizzate (PCR-negatività). In questi anni gli studi hanno chiaramente dimostrato che in taluni casi il controllo della riespansione del clone leucemico (e talora anche la sua completa eradicazione) avviene probabilmente attraverso un meccanismo immunitario. Si è pertanto fatta strada l’ipotesi che le cellule leucemiche possano esprimere antigeni in grado di stimolare il sistema immunitario anche in un contesto autologo e che questi antigeni debbano quindi essere diversi da quelli espressi dalle cellule normali. Molti approcci per cercare di valutare la possibilità di innescare o stimolare una risposta immunitaria contro le cellule leucemiche e linfomatose hanno utilizzato procedure "immunoterapiche" diverse e dirette contro potenziali antigeni più o meni specifici della cellula leucemica. Alcuni studiosi hanno pensato di poter utilizzare antigeni peptidici derivati dal punto di giunzione delle proteine ibride (come ad esempio le proteine BCR-ABL, che caratterizzano tutte le leucemie Ph-positive), potenzialmente immunogeni perchè non presenti nelle cellule normali. Prerequisito indispensabile perchè questi potenziali antigeni possano agire come tali è la loro capacità di essere presentati associati alle molecole di classe I del sistema HLA e quindi la loro affinità per i diversi alleli che compongono questo sistema e che può quindi variare da caso a caso. Se così fosse, il possedere alcuni genotipi HLA potrebbe proteggere dall’insorgenza della malattia stessa e, in effetti, in taluni casi lo studio della distribuzione dei genotipi HLA in popolazioni di pazienti leucemici ha evidenziato una differenza di incidenza di alcuni genotipi rispetto a quella riscontrata in popolazioni di controllo. Accanto ai trascritti ibridi principali (e sempre prevalenti in termini quantitativi), sono spesso riscontrabili anche trascritti secondari, che nascono da splicing alternativi tra gli esoni dei geni che partecipano al riarrangiamento (Br J Haematol. 111(2): 644-6, 2000). Le proteine che nascono da questi trascritti ibridi sono molto conservate in pazienti diversi e contengono delle sequenze aminoacidiche normalmente non presenti nelle cellule normali. Pertanto, sono potenzialmente sfruttabili come antigeni specifici delle cellule leucemiche e linfomatose per approcci terapeutici mirati ad indurre o a stimolare una risposta specifica antitumorale. Nostre recenti ricerche hanno effettivamente documentato la presenza di trascritti ibridi che nascono da splicing alternativi tra i geni BCR e ABL nei pazienti affetti da leucemia mieloide cronica e da altre leucemie Ph-positive. In alcuni di questi trascritti, la giunzione presente tra esoni BCR e ABL è tale da sfasare la cornice di lettura delle sequenze ABL, facendo predire la presenza di proteine in cui a frammenti del gene BCR sono attaccati rispettivamente 6 o 8 aminoacidi che derivano dalla sfasatura della cornice di lettura del secondo esone ABL.

Data di inizio e fine

23/01/2004 - 23/01/2007

Responsabile del progetto

Prof. Vito Michele Fazio – Responsabile scientifico

Istituzione coordinatrice del progetto

Università degli Studi di Bologna

Altre Istituzioni coinvolte

  • Università degli Studi di Siena

  • Istituto Nazionale per lo studio e la cura dei Tumori

  • Università degli Studi di Genova

  • Università degli Studi di Udine

  • Università degli Studi di Roma La Sapienza

  • Università degli Studi di Napoli Federico II

Fonte/i di finanziamento

Ministero Italiano della Salute

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